Wykorzystanie kluczy USB jest bardzo szerokie. Można za ich pomocą szyfrować dane, zabezpieczać programy przez nielegalnym użyciem, bądź reglamentować dostęp do nich za pomocą nazwy użytkownika i hasła. Można też udostępniać tylko pewien zakres funkcjonalności jakiejś aplikacji, wykorzystując licencje z podpisem cyfrowym, zawarte na kluczu USB. Za ich pomocą możliwe jest również szyfrowanie transmisji między komputerami w sieci lokalnej, poprzez wiadomości e-mail, a nawet przechowywanie wrażliwych danych.
Chyba jednym z najbardziej rozpowszechnionych sposobów wykorzystania kluczy USB jest szyfrowanie informacji zapisanych na dysku. Klucz działa wtedy na zasadzie tzw. tokena, który musi być obecny by komputer był w stanie odszyfrować dane zapisane na własnym dysku twardym. Token zawiera specjalny kod deszyfrujący, który może być użyty po dodatkowym wprowadzeniu nazwy użytkownika i hasła. W ten sposób, nawet gdyby dane do logowania zostały przechwycone, bez fizycznego posiadania klucza USB nie ma możliwości uzyskania dostępu do danych.
Twórcy oprogramowania mogą używać kluczy USB do zabezpieczania swoich aplikacji. Czyni się to głównie dla zapobiegnięcia możliwości uruchamiania nielegalnych kopii. Możliwe jest również zabezpieczenie dostępu do programu poprzez wprowadzenie danych logowania, które zapisane będą w kluczu. Jeszcze inna możliwość to przechowywanie licencji cyfrowej, która odblokowuje konkretne funkcje programu. Na rynku znajduje się mnóstwo producentów takiego rodzaju kluczy, przykładem może być https://micromade.pl/. Urządzenia zabezpieczone są za pomocą szyfrowania o wysokiej sile, której złamanie nawet w warunkach przemysłowych bądź obliczeń rozproszonych jest praktycznie niemożliwe.
